Création d’une unité de recherche binationale au LIH

Article publié dans le magazine Semper – Juin 2017 www.dsb.lu

Rubrique sous la direction du Dr Chioti, responsable du Centre d’Investigation et d’Epidémiologie Clinique au LIH, Directrice ad interim du Department of Population Health

Traiter le cancer avec des virus

Création d’une unité de recherche binationale au Luxembourg Institute of Health

Le 2 mai 2017, le Luxembourg Institute of Health (LIH) et le célèbre centre de recherche allemand Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) ont inauguré une nouvelle unité de recherche binationale intitulée LOVIT - Laboratory of Oncolytic Virus Immuno-Therapeutics - en présence des directeurs des deux instituts. Cette unité développera de nouvelles stratégies innovantes pour lutter contre le cancer dans le domaine encore assez récent de la virothérapie oncolytique, une thérapie qui utilise
des virus pour détruire les cellules cancéreuses.

La nouvelle unité de recherche LOVIT a été créée suite à la signature d’un accord entre les deux institutions en décembre 2016. Financée conjointement, elle s’est également vu accorder une importante subvention de la part de la Fondation Cancer. Le Dr Antonio Marchini, un chercheur italien fort de 10 ans d’expertise dans le domaine de la virothérapie, dirigera l’unité. Son équipe, composée d’environ huit membres, travaillera dans des laboratoires du Department of Oncology du LIH à Luxembourg-Ville et dans des locaux du DKFZ à Heidelberg.

«La recherche sur le cancer au Luxembourg a atteint un niveau scientifique élevé au cours de ces dernières années, ce qui nous permet de collaborer avec des instituts reconnus tels que le DKFZ», souligne le Dr Catherine Larue, CEO ad interim du LIH. «Grâce à la création de LOVIT, nous pourrons étudier
de nouvelles voies thérapeutiques très prometteuses pour les patients.»

Les virus, une thérapie anticancéreuse prometteuse

Les virus oncolytiques sont des virus qui infectent de préférence les cellules cancéreuses, se multiplient au sein de ces cellules et les détruisent par lyse cellulaire. De tels virus sont des agents anticancéreux à fort potentiel puisqu’ils détruisent les cellules cancéreuses de manière ciblée et provoquent des réponses immunitaires efficaces en stimulant la défense naturelle de l’organisme pour combattre le cancer.

La validation récente du premier virus oncolytique pour le traitement des mélanomes métastasiques par la «Food and Drug Administration» (FDA) aux Etats-Unis et l’Agence européenne des médicaments (EMA) en Europe a donné un élan important à la virothérapie oncolytique, et a conduit à la mise en test récente d’un nombre grandissant de virus oncolytiques étudiés lors d’essais cliniques pour le traitement de différentes tumeurs. L’utilisation de ce type de virus est extrêmement prometteuse, notamment combinée avec d’autres traitements anticancéreux: la virothérapie est en effet compatible avec l’administration d’autres médicaments, et des effets de synergie ont par exemple été remarqués lors de la combinaison de la virothérapie avec de la chimiothérapie, de la radiothérapie et, plus récemment, de l’immunothérapie.

Inauguration de la nouvelle unité de recherche binationale LOVIT le 2 mai 2017 au LIH. De gauche à droite: Pr Markus Ollert (Directeur du Department of Infection and Immunity du LIH), Pr Ralf Bartenschlager (chercheur au DKFZ), Dr Catherine Larue (CEO ad interim du LIH), Dr Antonio Marchini, (Responsable de l’unité de recherche LOVIT, LIH/DKFZ), Pr Josef Puchta (Directeur Administratif du DKFZ), Patrizia Luchetta (Membre du Conseil d’Administration du LIH), Pr Michael Baumann (Directeur Scientifique du DKFZ), Pr Rolf Bjerkvig (Directeur du Department of Oncology du LIH).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L’exemple du parvovirus

Parmi les virus oncolytiques testés actuellement lors d’essais cliniques figure le parvovirus de rat H-1PV. N’infectant généralement que les rats, ce virus ne provoque pas de maladie chez l’Homme. C’est l’un des plus petits virus existant dans la nature; il peut être considéré comme une nanoparticule intelligente avec une propension naturelle à cibler les cellules cancéreuses humaines. Le virus H-1PV a en effet la capacité d’exploiter certaines caractéristiques des cellules cancéreuses pour son propre intérêt, les infectant et s’y multipliant tel un parasite. Mais son action ne se limite pas à cela: après sa réplication, le virus, tel une bombe à retardement, induit la destruction de la cellule cancéreuse infectée par lyse cellulaire, ce qui induit la libération des nouvelles particules virales qui peuvent à leur tour se multiplier et infecter des cellules cancéreuses au sein de la tumeur, leur propagation étant facilitée par leur très petite taille. Ce phénomène détruit les cellules cancéreuses sans toucher aux cellules saines. De plus, la lyse de la cellule cancéreuse s’accompagne de la libération de molécules spécifiques qui alertent, puis activent le système immunitaire et le conduisent à réagir contre le cancer. De cette manière, le système immunitaire devient le meilleur allié du virus en éliminant même les cellules cancéreuses qui ne sont pas directement attaquées par le virus et qui, par exemple, forment des métastases.

H-1PV a récemment été évalué en tant que traitement dans le cadre d’un essai clinique visant à guérir des patients atteints de glioblastome récidivant, le plus commun et le plus agressif des cancers du cerveau, avec pour principal objectif de vérifier la sécurité du traitement chez l’Homme. L’étude a été menée à Heidelberg et a impliqué 18 patients qui ont été traités avec des doses croissantes de virus. Cette étude clinique a confirmé la sécurité d’un tel traitement, bien toléré et ne provoquant pas d’effets secondaires. Elle a de plus démontré des premiers signes prometteurs en termes d’efficacité puisqu’une partie des patients a pu faire l’expérience d’effets positifs suite à cette étude. Ces résultats invitent à un redoublement des efforts dédiés, d’une part au développement d’une seconde génération de virus dotés de propriétés anticancéreuses accrues, et d’autre part à la mise au point de combinaisons novatrices administrant le virus avec d’autres traitements anticancéreux qui permettraient d’augmenter
l’efficacité du traitement.

Une stratégie de cheval de Troie

Pour améliorer l’efficacité du parvovirus, l’une des stratégies adoptées par LOVIT est le développement de virus
chimériques innovants. Il s’agit de virus conçus par génie génétique contenant des éléments de différents virus. Une première génération de chimères, appelées Ad-PV, a été développée au DKFZ par l’équipe du Dr Marchini, en insérant une version génétiquement modifiée du génome H-1PV dans le génome d’un adénovirus. Les adénovirus sont parmi les virus les plus couramment utilisés dans les vaccins et pour le transfert de gènes thérapeutiques.

Dans une étude de preuve de concept, les chimères Ad-PV ont efficacement infecté les cellules cancéreuses et ont produit des particules de parvovirus fonctionnelles et infectieuses. Il s’agit du premier exemple d’une «stratégie de cheval de Troie»: un virus (adénovirus) est utilisé comme navette (cheval de Troie) pour amener le génome d’un autre virus (parvovirus) dans les cellules cancéreuses à partir desquelles les particules virales appartenant à une famille différente sont formées et libérées à l’extérieur des cellules infectées. Ces particules virales sont ensuite capables d’infecter des cellules cancéreuses voisines, de les tuer et d’induire des cycles secondaires d’infection, amplifiant ainsi l’effet initial de destruction cellulaire du virus chimère.

LOVIT vise à développer davantage cette nouvelle technologie et à étudier le potentiel thérapeutique des chimères Ad-PV, espérant fournir des preuves précliniques de leur activité anticancéreuse renforcée.

«Il s’agit d’un tout nouveau concept dans le domaine de la virothérapie oncolytique», explique le Dr Marchini, responsable de l’unité de recherche LOVIT. «Il combine les avantages et contourne les limitations de deux virus distincts. Le virus chimère Ad- PV actuel est un prototype qui offre un grand nombre de possibilités de recherche et de développement pour améliorer encore son potentiel anticancéreux. Nous pensons même insérer des gènes thérapeutiques dans le génome du virus chimérique. LOVIT étudie également les stratégies de combinaison entre les virus chimères et d’autres traitements anticancéreux. Notre objectif est de développer une deuxième génération de virus chimères Ad-PV et des traitements combinés pour ensuite en tester le potentiel clinique. Nous envisageons de lancer notre premier essai clinique au Luxembourg d’ici cinq ans.»
 

Dr Antonio Marchini Depuis janvier 2017, le Dr Antonio Marchini est responsable du Laboratory of Oncolytic Virus Immuno-Therapeutics (LOVIT), la nouvelle unité de recherche créée conjointement entre le Luxembourg Institute of Health (LIH) et le Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ). Au sein du DKFZ, le laboratoire du Dr Marchini est actif depuis 2006. Son équipe se concentre sur le développement de nouvelles stratégies anticancéreuses basées sur les virus oncolytiques avec pour but ultime de les valider dans des tests cliniques. Le Dr Marchini, né en 1966 à Spoleto (Italie), est un chercheur enthousiaste et motivé qui aspire à contribuer à l’amélioration de la santé de la population. Avant d’être un chercheur confirmé, il a travaillé comme chercheur postdoctoral à l’Université de Heidelberg de 1999 à 2006. Il a obtenu son doctorat à l’Université de Heidelberg en 2001, travaillant sur les papillomavirus, qui sont responsables des cancers du col de l’utérus. Avant de s’installer en Allemagne, il a travaillé en tant que scientifique au sein de l’entreprise Chiron-Novartis Vaccine (Sienne, Italie) sur le développement de vaccins contre Helicobacter pylori, une bactérie favorisant les ulcères et ultimement le cancer gastrique, et Vibrio Cholera, la bactérie responsable du choléra. Il a publié près de 40 articles et revues scientifiques dans des journaux internationaux spécialisés et dans des ouvrages littéraires, et il est co-inventeur sur neuf brevets.

Des options thérapeutiques pour différents types de cancer

LOVIT, intégrée dans le «Department of Oncology» du LIH, collaborera étroitement avec les autres unités de recherche du département, en particulier avec le NorLux Neuro-Oncology Laboratory qui s’est spécialisé sur des tumeurs cérébrales. «Au début,» - raconte le Dr Marchini - «avec nos collaborateurs au LIH et au DKFZ, nous ciblerons les tumeurs cérébrales et le cancer du pancréas, qui sont parmi les cancers les plus mortels et pour lesquels des thérapies efficaces manquent toujours. À l’avenir, nous envisageons d’étendre nos recherches au cancer du poumon. Notre objectif est d’établir des collaborations additionnelles à l’intérieur comme à l’extérieur du Luxembourg afin d’accélérer la recherche sur le cancer et de faire bénéficier les patients de nouvelles découvertes. Nous allons travailler dur et donner le meilleur de nous-mêmes avec l’espoir de fournir de nouvelles options de traitement aux personnes atteintes de cancers.»