Reprise et adaptation de l’article paru sur le blog de la recherche clinique (Vanessa Montanari) [1]
Le monitoring est une activité consistant à surveiller le déroulement d’une recherche biomédicale et à s’assurer qu’elle est conduite et que les données sont recueillies et rapportées conformément au protocole, aux procédures opératoires standardisées, aux BPCs et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur [3]. Depuis quelques années, nous assistons à un véritable changement concernant la façon de réaliser le monitoring d’un essai clinique, et ce, à l’échelle internationale. En effet, une nouvelle approche fondée sur le risque a été intégrée dans les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC; ICH GCP, section 5.1) et dans la Directive Européenne 2005/28/EC. On parle de «Monitoring des essais cliniques
adapté au risque» (ou «Risk-based monitoring», en anglais) [4]. Le monitoring de la totalité des documents sources* sur site a longtemps été considéré comme l’approche standard. Mais depuis quelques années, une nouvelle tendance se dessine.
En 2013, la FDA (Food and Drug Administration) et l’EMA (European Medicines Agency) ont publié respectivement un guide («Oversight of clinical investigations – a risk based approach to monitoring» [5] et «Electronic source data in clinical investigations» [6]) et un texte de réflexion («Reflection paper on risk based quality management in clinical trials» [7], encourageant les industries pharmaceutiques à considérer une nouvelle approche de monitoring, le «Risk-based monitoring» (RBM). Cette approche a été créée suite à des défaillances significatives dans la surveillance des essais cliniques malgré
100% de SDV (Source Data Verification = Vérification des données sources) sur site. La FDA et l’EMA ont donc recommandé une approche plus centralisée du monitoring, comprenant de nombreux indicateurs de performance pour
identifier les problèmes sur le site de recherche, et pour limiter la quantité de SDV effectuée. Le RBM intègre donc la notion de risque, encouru par le participant, et consiste à adapter le rythme des visites de monitoring de l’attaché de recherche
clinique (ARC) en fonction de ce risque.
Contrairement au monitoring «standard » qui consiste à vérifier 100 % des données sources et à identifier les erreurs de transcription de données sources dans le cahier d’observation (case report form ou CRF en anglais) papier ou électronique (eCRF), le Monitoring adapté au risque (RBM) vise à optimiser et alléger le monitoring. L’intensité de la vérification des données sur site sera donc adaptée au niveau de risque, préétabli dès le début de l’étude dans le «Risk management
plan». Cela permettra entre autres d’optimiser le monitoring sur site, donc de réduire le temps passé dans le centre, et en conséquence, le coût alloué au monitoring (près de 30% du budget d’une étude est consacré au monitoring !). Cela passe notamment par du «Remote monitoring» qui consiste en une revue de certaines données à distance. Cela implique l’utilisation d’un CRF électronique (e-CRF). Dès lors que le personnel du centre a saisi les données dans l’e-CRF, l’ARC vérifie leur cohérence et les valide en tant que «data reviewed». Vérifier la cohérence des données c’est tout simplement
vérifier, par exemple, qu’un patient défini comme «masculin» n’a pas comme antécédent médical une hystérectomie.
A noter que les vérifications des consentements, des critères d’éligibilité, et des données de sécurité (effets indésirables graves) restent inchangées lors des monitorings sur site. Dans son guide, la FDA encourage les promoteurs à «effectuer des analyses statistiques globales de données de l’étude pour identifier les sites qui sont aberrants par rapport aux autres». Autrement dit, le promoteur peut identifier les centres dont les données diffèrent considérablement des autres grâce à des algorithmes statistiques. Le promoteur va chercher à détecter une information incompatible générée par un centre, par rapport aux données produites par l’ensemble des autres sites participant à l’essai clinique. Par exemple, si un centre fait les mêmes erreurs sur plusieurs patients inclus ou, lorsqu’au contraire, un centre ne fait jamais d’erreur, le promoteur doit être capable de l’identifier grâce à son logiciel. Ainsi, le promoteur évalue la cohérence des données de chaque centre et détecte les données anormales pour identifier les problèmes spécifiques de chaque centre. En identifiant ainsi les écarts de données, le promoteur pourra déclencher une visite de monitoring sur site, ou bien orienter l’ARC sur tels ou tels points à vérifier lors de sa prochaine visite sur site. Prévenir et identifier les risques (détection des erreurs, laisser-aller, fraude,
falsification) le plus tôt possible grâce aux statistiques permet d’anticiper et de corriger le problème avant qu’il ne s’aggrave.
Ce sont les documents originaux, c’est-à-dire les données et les enregistrements. Par exemple, les dossiers des hôpitaux, les fiches cliniques et administratives, les notes de laboratoire, les notes de service, les journaux de sujets ou les grilles d’évaluation, les dossiers de la pharmacie, les copies ou transcriptions certifiées après vérification de leur exactitude, les microfilms ou supports magnétiques, les radiographies, les fichiers des sujets et les dossiers conservés à la pharmacie, dans les laboratoires, et dans les services médicotechniques impliqués dans l’essai clinique. Lors de la surveillance de l’avancement d’une étude clinique (monitoring), il est important de vérifier que ce qui est contenu dans les documents sources corresponde bien à ce qui est documenté dans les cahiers d’observation de l’étude.
Depuis 2003, l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP) applique le Risk-based monitoring, selon le type d’essai clinique (avec ou sans médicaments) et selon la phase de l’étude concernée, notamment pour des raisons budgétaires. En effet, un essai clinique initié par un investigateur ou une instance académique ne bénéficie pas du même niveau de financement des activités qu’un essai initié par un sponsor industriel. Ainsi, le budget d’une étude académique ne peut pas couvrir un monitoring intensif, d’autant plus que le niveau de risque est bien souvent moindre à cause de l’absence de médicament ou d’examens ou procédures invasives. Un monitoring adapté est dès lors souhaitable et largement suffisant pour garantir la protection des participants mais aussi la qualité des données récoltées. Les études cliniques ont des caractéristiques variées qui en définissent le niveau de risque. Elles peuvent être interventionnelles (avec ou sans médicament et selon la phase d’étude, ou avec dispositif médical) ou non-interventionnelles (collectes pour biobanques,
observationnelles telles que les cohortes, ou des collectes de données dans des registres). Les tableaux ci-dessous résument les niveaux de monitoring pour les études avec médicament (tableau 1), les études sans médicament (tableau 2)
et les éléments vérifiés lors du monitoring en fonction du niveau de risque (tableau 3) [7].
Il a été démontré qu’une fréquence élevée de monitoring sur site ne conduisait pas nécessairement à une meilleure qualité des données de l’étude. En apportant plus de clarté et d’efficacité, le monitoring basé sur le risque sera la nouvelle norme à adopter par les investigateurs cliniques et les ARCs qui les assistent dans leur travail de recherche clinique. Nous devrons
donc développer de nouvelles compétences au Luxembourg afin de réaliser ce type de monitoring dans les bonnes conditions: proactivité, compétences en statistiques et analyse, etc. C’est dans cette optique que le Centre d’Investigation et d’Epidémiologie Clinique (CIEC) du Luxembourg Institute of Health (LIH) propose cette année une formation sur le RBM dans le cadre de la journée de formation annuelle sur les GCP. En effet, le mercredi 10 juin 2015, le CIEC en collaboration avec le Centre Hospitalier de Luxembourg (CHL) organise une après-midi de formation sur les exigences et les pratiques du monitoring des études cliniques basé sur le risque. Une formation qui a pour but de montrer aux acteurs de la recherche
clinique comment trouver le juste équilibre entre l’amélioration de la qualité des données des essais cliniques et des activités de vérification acceptables. La formation sera assurée en anglais par EFGCP (European Forum for Good Clinical Practice) et donnera lieu à un certificat valable pour la reconnaissance des compétences en GCP.
1. http://blogdelarechercheclinique.com/le-risk-based-monitoring-une-nouvelle-approche-du-controle-qualite/
2. Semper avril 2014. Audits et inspections des essais cliniques.
3. Définition issue du droit français sur les BPC (décision du 24 novembre 2006), transposant les directives européennes 2001/20/CE et 2005/28/CE.
4. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM269919.pdf
5. http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm328691.pdf
6. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/08/WC500110059.pdf
7. http://www.fcrin.org/sites/default/files/public/u350/f-crin-management_risque-2013_09_24-o_chassany.pdf
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