Article paru dans le magazine SEMPER – édition Septembre 2021 – www.dsb.lu
Rubrique RECHERCHE sous la responsabilité du Dr Manon Gantenbein, PhD, Responsable du Clinical and Epidemiological Investigation Center du LIH
Le Luxembourg Institute of Health (LIH) et sa biobanque, l’Integrated Biobank of Luxembourg (IBBL), ont contribué aux premiers résultats du projet européen AURORA, le plus grand programme de dépistage moléculaire basé sur de nombreuses biopsies appariées, sur des échantillons de sang et sur un riche ensemble de données cliniques et moléculaires collectées longitudinalement auprès de patients atteints de cancer du sein métastatique. Cela représente un effort logistique important et une ressource précieuse qui pourrait soutenir la génération d’hypothèses pour de nouvelles stratégies de traitement. À ce jour, l’analyse des données obtenues auprès des 381 premières patientes incluses dans l‘étude a révélé des spécificités moléculaires et cliniques permettant de mieux comprendre ce type de cancer et son évolution.
AURORA (Aiming to Understand the Molecular Aberration in Metastatic Breat Cancer) est un programme de recherche académique international basé sur le screening moléculaire − une analyse des gènes du cancer – et dédié à l’amélioration de la compréhension du cancer du sein métastatique (CSM). L’initiative a été lancée en 2014 par l’organisation internationale sans but lucratif Breast International Group (BIG), en collaboration avec l’Unité de soutien aux essais cliniques (Clinical Trials Support Unit) de l’Institut Jules Bordet (IJB-CTSU) et Frontier Science (Scotland) Ltd. Son but est d’étudier les caractéristiques moléculaires et génétiques chez les patients atteints de CSM soit récurrent ou avancé et ne pouvant pas faire l’objet de traitement. La vaste collection d’échantillons de tumeurs primaires et métastatiques, obtenus auprès des patients soit lors du diagnostic de la maladie, soit après une ligne de traitement, et des données cliniques de haute qualité permettent aux chercheurs d’étudier les changements moléculaires qui se produisent lorsque le cancer du sein commence à se propager, mais aussi tout au long de son évolution métastatique.
L’étude, qui a débuté au Luxembourg en septembre 2014, a depuis recruté plus de 1.000 patients en total, dont 48 spécifiquement au Luxembourg (voir encadré). Un plan ambitieux visant à inclure d’autres populations de patientes avec des formes particulièrement agressives et actuellement sans option de traitement et donc incurables, telles que le cancer du sein triple négatif, est également en cours.
AURORA est également soutenu par les généreuses contributions de plusieurs instances - Breast Cancer Research Foundation®, Fondation Cancer (Luxembourg), NIF Foundation, Barrie and Deena Webb, Candriam, Fondation Futur 21, Sogerim, Think Pink Belgium (SMART Fund) – et de nombreux donateurs particuliers.
AURORA bénéficie également du soutien du Fund Friends de BIG, dont la gestion est assurée par la Fondation Roi Baudouin.
| «Son but est d’étudier les caractéristiques moléculaires et génétiques chez les patients atteints de CSM soit récurrent ou avancé et ne pouvant pas faire l’objet de traitement.» |
Le LIH, et plus précisément son Centre d’Investigation et d’Épidémiologie Cli¬nique (CIEC), et IBBL jouent un rôle central dans le projet. Le CIEC est l’interlocuteur représentant le Luxembourg auprès du sponsor, agissant en tant que coordinateur entre les différents participants à l’étude, le promoteur (Breast International Group – BIG) et les différents instituts luxembourgeois impliqués, à savoir le Centre Hospitalier de Luxembourg (CHL), le Laboratoire National de Santé (LNS) et IBBL. Les attachés de recherche clinique du CIEC ont contribué aux phases initiales du projet, telles que l’évaluation de la faisabilité et la sou¬mission de la documentation nécessaire au Comité national d’éthique de la recherche (CNER) et au Ministère de la santé pour approbation, tandis que les infirmières du CIEC ont été impliquées dans la collecte d’échantillons du patient au moment de l’inclusion dans l’étude et dans leur suivi, en collaboration avec les médecins du CHL. En tant que biobanque de l’étude, IBBL se charge du stockage à long terme des échantillons, et de la préparation des blocs de paraffine des biopsies des métastases, envoyés par la suite au laboratoire central en Belgique.
L’implication du CIEC et de l’IBBL dans les différentes étapes du projet AURORA est comme suit:
Etant donné que le CIEC (LIH) est l’in¬terlocuteur principal de la recherche clinique au Luxembourg, les sponsors, qu’ils soient académiques ou privés, s’adressent au CIEC pour proposer les études cliniques. Puis ce sont les attachés de recherche clinique (ARC) du CIEC qui contactent les médecins pour leur présenter l’étude (cette étape est appelée faisabilité). Ainsi, dans le cadre de l’étude AURORA, les ARC se sont spécifiquement adressés aux oncologues du CHL travaillant sur le cancer du sein.
Une fois que l’approbation des médecins investigateurs et des différents partenaires est obtenue, et que le sponsor (BIG) valide aussi le site d’étude, la prochaine étape consiste à obtenir l’accord des autorités règlementaires pour que l’étude puisse se réaliser au Luxembourg. Dans ce contexte, les ARCs du CIEC constituent le dossier de soumission nécessaire, en étroite collaboration avec le département légal et le Data Protection Office du LIH, ainsi que la cellule recherche du CHL. Le dossier est en¬suite soumis au CNER et au Ministère de la Santé pour approbation.
Une fois que les autorités règlementaires ont donné leur accord, les ARCs organisent la visite de mise en place (SIV) de l’étude qui marquera aussi la date de début des inclusions dans celle-ci (ouverture du site). Pour cette étape, tous les partenaires impliqués sont réunis. Dans le cas d’AURORA, cela comprend le CIEC, les médecins investigateurs du CHL, le responsable du laboratoire de biochimie du CHL, la cellule recherche du CHL, le LNS et l’IBBL. Lors de cette visite, un représentant du sponsor vient pour présenter l’étude d’un point de vue pratique et les outils nécessaires au bon déroulement du projet.
Trois étapes sont nécessaires:
Etape de screening: lors de la consultation avec un des médecins investigateurs, si un patient ayant un can¬cer du sein en récidive répond aux critères d’inclusion, le médecin lui présente l’étude et lui propose de participer à celle-ci. Avant de donner une réponse, le patient nécessite un temps de réflexion pour prendre une décision. Le médecin informe le coordinateur de l’étude du CIEC d’une inclusion potentielle. Le coordinateur fournit les documents nécessaires au médecin pour effectuer l’inclusion du patient dans l’étude.
Etape d’inclusion: lors de la consultation suivante, le patient signe le consentement éclairé, un document qui valide de façon officielle et légale sa participation à l’étude clinique. Cette consultation a pour but d’infor¬mer le patient du diagnostic, c’est-à-dire la récidive de son cancer du sein et la nécessité d’une chirurgie pour identifier exactement toutes les caractéristiques de la récidive. Le médecin informe le coordinateur du CIEC de la signature du consentement et de la date de la chirurgie, l’heure et le nom du chirurgien. Un numéro d’étude pour le patient est créé (la randomisation). Ce numéro identifiera le patient auprès du sponsor dans l’étude. Le coordinateur au CIEC doit organiser la logistique au moment de la chirurgie. En effet, pour la validation com¬plète de l’inclusion du patient dans l’étude, des examens supplémentaires sur les échantillons du patient doivent être réalisés. Ainsi, du sang et du sérum seront prélevés, et deux biopsies supplémentaires de la tumeur seront effectuées en plus du prélèvement pour l’ana-pathologie au moment de la chirurgie pour le diagnostic. Cette étape pratique de la collecte des échantillons pour le sponsor est gérée par les infirmiers du CIEC.
Pour cette étape d’inclusion, le laboratoire de biochimie et d’hématologie du CHL est aussi mis à contribution pour la préparation des échantillons de sang et de sérum prélevés par les infirmiers du CIEC. L’IBBL fournira la carboglace nécessaire au stockage d’une des biopsies, tandis que l’autre biopsie sera préparée en bloc de paraffine par le pathologiste de l’IBBL et stocké de façon temporaire dans leur locaux. Le LNS fournit le bloc de paraffine de la tumeur primaire du pa¬tient stocké dans leurs locaux.
Une fois tous les prélèvements effectués, le coordinateur de l’étude doit organiser l’envoi des échantillons chez le sponsor au laboratoire central en Belgique. Il rassemble les échantillons se trouvant au CHL, à l’IBBL et au LNS à envoyer au CHL ou au CIEC, lieu de stockage temporaire avant l’arrivée du transporteur.
Visite de suivi du patient: le patient est suivi régulièrement tout au long de son parcours à l’hôpital par le médecin. Pour ce faire, un prélèvement de deux tubes de sang et un tube de sérum doit être effectué une fois tous les six mois, sous la coordination du coordinateur de l’étude du CIEC. Le CHL est impliqué dans cette étape, en prenant en charge la préparation des échantillons et le stockage à long terme. Le coordinateur du CIEC remplit également sur une e-plateforme (e-crf), mise à disposition par le spon¬sor, un questionnaire en relation avec la maladie du patient, l’évolution et le traitement en cours. Cette plateforme doit être mise à jour régulièrement. De plus, une réunion téléphonique trimestrielle est organisée avec le spon¬sor pour faire le point de l’étude au Luxembourg.
AURORA en chiffres• 1.150 femmes et hommes atteints d’un cancer du sein (métastatique) avancé participent déjà à l’étude AURORA. • Au total, 30.000 échantillons de sang et de tissu tumoral seront collectés. • 411 gènes de tumeurs primaires et métastatiques sont analysés. • 11 pays sont impliqués dans le projet: Belgique, Allemagne, Islande, Italie, Portugal, Luxembourg, Espagne, Suède, Suisse, Royaume-Uni et Autriche. • Plus de 60 hôpitaux participent à l’étude. |
Les résultats préliminaires de l’étude ont été publiés en juin 2021 dans «Cancer Discovery», un journal à haut facteur d’impact de l’American Association for Cancer Research. Notamment, les chercheurs ont identifié les changements moléculaires les plus fréquents dans les échantillons métastatiques. Ces changements portent sur les gènes conducteurs (dans 10% des échantillons) et sur les variabilités du nombre de copies d’un gène (dans 30% des échantillons). Ces observations pourraient mener au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les patientes atteintes d’un CSM.
Le programme a déjà généré le plus grand ensemble de données de séquençage d’ARN (RNAseq) dans le CSM. Les analyses des données RNAseq des échantillons appariés primaires et métastatiques provenant des mêmes patientes ont montré que, dans 36 % des cas, le sous-type intrinsèque du cancer du sein évolue entre la maladie primaire et la maladie métastatique, généralement vers une forme plus agressive. Cela peut avoir des im¬plications thérapeutiques et nécessite une évaluation plus approfondie.
Les analyses ont également indiqué que les cancers métastatiques expri¬maient moins de gènes liés au système immunitaire et avaient une composition cellulaire immunitaire différente, ce qui peut créer un microenvironne¬ment plus favorable à leur développement. En outre, les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-négatif pour les récepteurs hormonaux (HR+) et qui présentaient simultanément une charge mutationnelle tumorale («tumour mutational burden» - TMB) élevée dans leurs tumeurs primitives présentaient à la fois une survie globale plus courte et un délai de récidive plus court, ce qui indique que la TMB est un facteur de mauvais pronostic indépendant. L’équipe de recherche a également constaté que plus de 50% des patients présentaient des changements moléculaires qui pourraient être associés aux thérapies ciblées existantes, soulignant l’impact potentiel du dépistage moléculaire dans la prise en charge du CSM. Ces résultats feront l’objet d’une validation additionnelle dans la cohorte complète des patients AURORA.
«Nous sommes très fiers d’avoir mis notre expertise dans la recherche clinique et dans le stockage et traite¬ment d’échantillons biologiques au service de cette grande étude collabo¬rative paneuropéenne, et d’avoir ainsi contribué à ces premiers résultats, qui soutiendront le développement de nouvelles thérapies et, à terme, amélioreront le pronostic pour les patients.», explique le Dr Nassera Aouali, coordinatrice du projet AURORA au Luxembourg.
Pour plus d’informations:
www.cancerseinchl.lu/groupe-sein-chl/2021/7/19/recherche-au-luxem¬bourg-etude-aurora
www.bordet.be/fr/actus/lun- 28062021-0917/l-etude-europeenne-aurora-livre-ses-premiers-resultats
| «Le LIH, et plus précisément son Centre d’Investigation et d’Épidémiologie Clinique (CIEC), et IBBL jouent un rôle central dans le projet.» |
for articles/videos/studies
The articles can be sorted by therapeutic area or disease, but may also deal with more general topics not specifically related to a disease. These articles can be sorted as "other".
