Rubrique sous la responsabilité du Dr Manon Gantenbein, PhD, Responsable du Clinical and Epidemiological Investigation Center du LIH
Cet article est paru dans le magazine SEMPER - édition juin 2020 – www.dsb.lu
Le Luxembourg Institute of Health (LIH) participe à plusieurs projets de recherche sur le COVID-19, dans le cadre des études lancées sous l’égide de la Taskforce «Research Luxembourg». Research Luxembourg est une initiative conjointe des principaux acteurs de la recherche publique luxembourgeoise, notamment le Luxembourg Institute of Health (LIH), le Luxembourg Institute of Socio-Economic Research (LISER), le Luxembourg Institute of Science and Technology (LIST), le Laboratoire National de Santé (LNS), Luxinnovation, l’Université du Luxembourg et le Fonds National de la Recherche (FNR), sous la coordination du Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche.
COVID-19 est une maladie infectieuse causée par le nouveau coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et caractérisée par des symptômes pseudo-grippaux tels que toux, fièvre et, dans les cas plus graves, insuffisance respiratoire. Il n’existe actuellement aucun traitement spécifique pour COVID-19. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a déclaré le 11 mars que le COVID-19 était une pandémie. Entre temps, 5 204 508 personnes ont été infectées dans le monde, et 337 687 décès sont liés au COVID-19, en date du 25 mai 2020. Le 25 mai 2020, le ministère luxembourgeois de la Santé a signalé plus de 3 992 cas confirmés et 110 décès.
Ainsi au début de 2020, il n’y avait aucun traitement approuvé pour le COVID-19 et, l’OMS a identifié dès janvier 2020 le remdesivir et le lopinavir/ritonavir comme candidats d’intérêt à tester dans le cadre d’essais cliniques. D’autres considérations fondées sur les nouvelles données de la littérature ont conduit à envisager d’autres médicaments comme l’hydroxychloroquine et le favipiravir à tester. Bien qu’un groupe d’experts ait indiqué que remdesivir, hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir et lopinavir/ritonavir plus interféron β-1 a plus remdesivir devraient être évalués, il convient également de signaler que d’autres médicaments qui nécessitent également une évaluation pourraient bientôt voir le jour.
Ainsi le Luxembourg a été en mesure de participer à un premier essai clinique européen, DISCOVERY, mis en place au Centre Hospitalier de Luxembourg (CHL) et plus particulièrement dans son Service National des Maladies Infectieuses (SNMI) et son service de Soins intensifs, impliquant également les Hôpitaux Robert Schuman (HRS), en collaboration avec le Centre d’Investigation et d’épidemiologie Clinique (CIEC) du LIH.
Cette étude est coordonnée par l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm)1 en France. Alors qu’aujourd’hui aucun traitement n’a fait la preuve de son efficacité, cette étude évalue plusieurs traitements qui sont proposés car ils ont montré une action contre les virus dans d’autres situations. Quatre médicaments seuls ou en association seront donc comparés:
• Le Remdesivir, un médicament expérimental antiviral à large spectre. Son efficacité a été démontrée in vitro contre les Coronavirus et contre le SARS-CoV-2. Il agit directement sur le virus pour empêcher sa multiplication. C’est un traitement déjà utilisé dans d’autres maladies virales et ses potentiels effets secondaires sont donc connus et apparaissent modérés ou faibles.
• Le Lopinavir/Ritonavir (Kaletra®), un médicament antirétroviral qui appartient à la catégorie des inhibiteurs de la protéase, empêche la reproduction du virus en bloquant cette enzyme. Cette thérapie, qui est largement utilisée dans le traitement du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), a éga
Lement lement montré une activité sur les Coronavirus in vitro et semble être efficace chez des patients atteints de SARS. L’association Lopinavir/ Ritonavir a déjà été utilisée chez des patients atteints de COVID-19 notamment en Chine et à Singapour. Le Lopinavir/Ritonavir est utilisé depuis plus de 15 ans et a été administré à plusieurs centaines de milliers de patients. Par conséquent ses effets secondaires sont largement connus et apparaissent faibles.
• L’interféron β1a, une substance dite immunomodulatrice qui renforce les réactions immunitaires antivirales naturelles et particulièrement en cas d’atteinte respiratoire. L’interféron bêta a prouvé une activité contre les Coronavirus in vitro et dans des modèles animaux. Chez des patients atteints de SARS, l’interféron a été testé et a montré une amélioration clinique. L’interféron bêta est actuellement testé en association avec le Lopinavir/Ritonavir dans un essai clinique chez les patients atteints de MERS-CoV.
• L’hydroxychloroquine, une substance ayant une action anti-inflammatoire et antalgique, actuellement largement utilisée dans le traitement du paludisme mais aussi de la polyarthrite rhumatoïde, avec des effets secondaires qui apparaissent faibles. Une récente étude a fourni des résultats préliminaires qui semblent montrer une diminution de la durée de l’excrétion virale chez des patients infectés par le SRASCoV-2.
DISCOVERY vise à inclure un total de 3 200 patients atteints de formes modérées à sévères de la maladie, originaires de plusieurs pays européens. La force de l’essai réside dans sa nature proactive et adaptative, qui permettra d’affiner les thérapies testées en temps réel, en excluant celles qui s’avèrent inefficaces et en les remplaçant par de nouveaux médicaments en cours de développement dans le cadre de projets de recherche en cours. Cela permettra d’identifier rapidement les traitements les plus efficaces et d’intervenir sur les patients atteints de COVID-19. Ainsi, suite à des publications très récentes d’études non randomisées observationnelles sur l’efficacité et la tolérance de l’hydroxychloroquine pour les patients COVID-19 hospitalisés, l’allocation des patients dans le bras hydoxychloroquine a été suspendue, à effet immédiat, le 24 mai 2020. En conséquence, l’essai DISCOVERY continue en France et dans d’autres pays européens avec suspension du bras hydroxychloroquine.
L’étude complétera également les données qui seront générées dans le cadre de «Solidarity», un essai clinique international sous les auspices de l’OMS. «DISCOVERY», coordonné par l’Inserm, est un essai européen soutenu financièrement à travers les projets européens «COMBACTE», «PREPARE» et «RECOVER».
Le projet «Predi-COVID», dirigé par le directeur du Département de Santé de la Population (DoPH) du LIH, le Prof. Laetitia Huiart, a pour but d’approfondir les connaissances sur la propagation et la sévérité du virus et d’un autre côté de mieux comprendre la virulence du virus. Il vise à répondre à des questions comme par exemple pourquoi des personnes sont plus touchées que d’autres et quelles sont les raisons pour lesquelles certaines personnes infectées ressentent peu ou pas du tout de symptômes.
L’étude veut ainsi identifier les facteurs associés à la gravité de la maladie COVID-19. Les patients COVID-19 avec des symptômes graves de la maladie seront comparés aux patients avec une maladie plus légère et avec une prise en charge à domicile. L’étude inclura également des membres du ménage des participants atteints de COVID-19 pour étudier la transmission du virus dans cette population à risque élevé.
Dans l’ensemble, ce projet unique, coordonné par Guy Fagherazzi (Research Leader en Epidémiologie digitale et e-Health, DoPH), et Aurélie Fischer (Coordinatrice Recherche Clinique, CIEC) fournira des résultats importants et améliorera la compréhension et la gestion de cette pandémie.
L’étude permettra d’identifier les caractéristiques cliniques, épidémiologiques et sociodémographiques, ainsi que des biomarqueurs spécifiques du virus du SRAS-CoV-2 et du patient, qui peut aider à prédire l’évolution de la maladie chez un individu en fonction notamment de son profil immunitaire. De tels prédicteurs sont importants pour personnaliser les soins en prédisant le plus tôt possible le risque de maladie grave; ils sont également essentiels pour appuyer les stratégies futures possibles de déconfinement.
En ce qui concerne les marqueurs biologiques, l’un des facteurs qui seront évalués dans cette étude est de savoir si la présence d’autres infections microbiennes concomitantes – appelées co-infections – pourrait servir d’indicateur de la gravité du COVID-19 dans la population luxembourgeoise. En améliorant la compréhension de l’hétérogénéité observée dans la gravité de la maladie, l’étude permettra une évaluation pronostique précise des personnes atteintes de COVID-19. Cela fournira aux décideurs un outil inestimable pour orienter efficacement les mesures de santé publique en réponse à la pandémie. Cela pourrait inclure des politiques d’isolement ciblées pour les personnes les plus vulnérables L’étude est cofinancée par le Fonds National de la Recherche (FNR) et par la Fondation André Losch.
Predi-COVID, comme étude chapeau, incorporera d’autres projets de recherche permettant également aux chercheurs d’avoir accès à des données et des échantillons collectés dans le cadre de ce projet, afin de développer d’autres études permettant d’approfondir les connaissances sur ce virus.
Ces études sont par exemple le projet «HorCovIS» de l’équipe de Brice Appenzeller de l’Unité de Recherche en Biomonitoring Humain du Département de Santé de la Population du LIH, ainsi que le projet «miRCOVID» de l’Unité de Recherche sur les Maladies Cardiovasculaires dirigée par le Dr Yvan Devaux.
Ce projet veut étudier le statut hormonal comme indicateur de sévérité de l’infection chez les patients COVID-19. Plusieurs études ont en effet rapporté que la modification du niveau d’hormones/glucocorticoïdes peut diminuer l’immunité antivirale.
Par exemple, des études antérieures ont montré que la prédisposition à l’infection par le virus de la grippe H1N1 a été accrue par la progestérone et les œstrogènes, ce qui a fait augmenter le risque d’hospitalisation et le syndrome de détresse respiratoire aiguë sévère (SDRA) chez les femmes enceintes. Toujours en ce qui concerne l’infection à H1N1, l’utilisation précoce de glucocorticoïdes était un facteur de risque de maladie critique et de décès.
En plus des différences entre les sexes, de nombreuses affections sont susceptibles d’entraîner des modifications du statut hormonal.
Par exemple, des troubles génétiques tels que la dystrophie myotonique ont été associés à des hormones thyroïdiennes légèrement plus basses (FT3 et FT4) et au doublement de l’hormone adrénocorticotrope et du cortisol. En parallèle, des altérations hormonales associées à des paramètres non génétiques et souvent non diagnostiqués ont également été signalées.
Le statut hormonal semble donc pouvoir être considéré comme un prédicteur potentiel de la gravité de l’infection par le COVID-19. Pour confirmer cette hypothèse, une évaluation de l’état hormonal pourrait être effectuée sur différents groupes de patients atteints de COVID-19 et infectés avec une gravité faible contre élevée. Bien que les concentrations d’hormones/ glucocorticoïdes soient généralement mesurées dans le sang, le groupe de recherche du Biomonitoring humain a récemment mis au point une méthode pour leur détermination dans les cheveux. Contrairement au sang, l’analyse capillaire n’est pas affectée par les fluctuations à court terme/ quotidiennes (p. ex., cycle circadien) et pourrait fournir des informations rétrospectives représentatives de l’état du patient avant l’infection, évitant ainsi le biais possible dû à la maladie elle-même.
Si le rôle de l’état hormonal évalué par l’analyse capillaire est confirmé comme un prédicteur de la gravité de l’infection COVID 19, il pourrait être directement appliqué aux patients nouvellement infectés et fournir des informations essentielles sur le patient, permettant d’anticiper des mesures adaptées avant la survenue des complications graves.
Le projet «HorCovIS» est co-financé par le FNR à travers le nouveau programme de financement «COVID-19 Fast Track Call».
L’Unité de Recherche sur les Maladies Cardiovasculaires, dirigée par le Dr Yvan Devaux, du Département de Santé de la Population du LIH a quant à elle émis l’hypothèse que la mesure de marqueurs sanguins pourrait améliorer la prise en charge des patients infectés par le SRAS-CoV-2.
A cet effet, l’étude «miRCOVID» basée sur la cohorte de patients Predi-COVID a vu le jour et aura pour objectif d’identifier des marqueurs de type ARN (acide ribonucléique). Ces marqueurs permettront d’identifier, à un stade précoce de l’infection, les malades qui développeront des complications importantes et qui nécessiteront une prise en charge médicale rapprochée. L’identification de ces patients à risque permettra, en cas de nouvelle épidémie, de laisser rentrer chez eux les patients qui ne présente
Ront ront probablement pas de complications sévères, sous contrôle médical à domicile bien évidemment.
Les patients susceptibles de développer des complications seront hospitalisés et subiront un traitement visant à limiter non seulement les effets respiratoires primaires de l’infection mais également les effets secondaires tels que les problèmes cardiovasculaires.
En effet, alors que la majorité des patients atteints de COVID-19 présentent des symptômes respiratoires aigus pouvant être mortels, il est estimé qu’un quart des patients COVID-19 peuvent également présenter des symptômes cardiovasculaires, qui pourraient aussi être responsables de décès prématurés. Vu leur classe d’âge, le vieillissement étant associé à une augmentation des risques de développer une pathologie du cœur et des vaisseaux tels que l’infarctus du myocarde ou l’insuffisance cardiaque, une grande partie des patients atteints de COVID-19 présente d’importantes comorbidités liées aux maladies cardiovasculaires.
«miRCOVID», initié au niveau national et financé par le Fonds National de la Recherche, constitue la première étape vers un autre projet de recherche international à grande échelle. L’Unité de Recherche sur les Maladies Cardiovasculaires préside le réseau Européen EU-CardioRNA (www.cardiorna.eu) qui rassemble plus de 180 chercheurs et médecins issus de 36 pays. Ces chercheurs et médecins préparent actuellement ce projet international qui a pour but de contribuer à la découverte de nouveaux outils permettant de pouvoir faire face plus efficacement à d’éventuelles situations similaires à la crise COVID-19 actuelle.
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